Michelangelo, Donatello, Leonardo e Raphael voltam aos cinemas para uma batalha ainda maior, com vilões da pesada e com a ajuda de April O'Neil (Megan Fox), Vern Fenwick (Will Arnett), e o recém chegado justiceiro Casey Jones (Stephen Amell). O mundo fica em perigo depois que o supervilão Shredder foge da justiça e junta forças com Baxter Stockman (Tyler Perry), um cientista louco que arquiteta um plano diabólico para conquistar o mundo junto com seus dois capangas, Bebop (Gary Anthony Williams) e Rocksteady (WWE Superstar Stephen "Sheamus" Farrelly). À medida que as Tartarugas se preparam para combater Shredder e sua nova equipe, eles se deparam com um inimigo ainda maior do que imaginavam: o terrível Krang.